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哥伦比亚大学与MIT联合发现造血系统疾病新病理

文章出处:牛牛游戏平台 人气:发表时间:2020-03-06

 
 
哥伦比亚大学与MIT联合发现造血系统疾病新病理机制  
 

2020年2月26日,美国哥伦比亚大学查珊小组和麻省理工学院Eliezer Calo小组合作在《自然》在线发表了题为DNA-PKcs has KU-dependent function in rRNA processing and haematopoiesis的研究论文,揭示了DNA修复蛋白DNA-PK在核糖体RNA加工及造血中的新功能。

DNA-dependent protein kinase(DNA-PK,依赖DNA激活的蛋白激酶)是真核细胞DNA双链断裂修复过程中非同源末端连接(NHEJ)通路的重要成员。

它由三个蛋白分子组成。其中KU70-KU86 形成二聚体 – KU 结合DNA末端。

激酶活性由450KD的催化亚单位(DNA-PKcs,catalytic subunit) 提供。其中KU识别DNA断端,启动非同源末端连接DNA修复通路的决定因子。

哥伦比亚大学的查珊课题组多年专注于NHEJ机制的研究。NHEJ是哺乳动物修复DNA双链断裂的主要途径,也是淋巴细胞发育必不可少的条件。

在过去的十年中,查珊课题组研发了一系列小鼠模型,揭示了三个新的非同源末端连接因子 – XLF, PAXX和MRI在淋巴细胞发育和成熟过程中的重要作用,为先天性免疫缺陷和DNA修复机制的研究做出了重要贡献。

与DNA末端结合后的KU,发生构象变化吸引并激活DNA-PKcs的激酶活性。为了探讨DNA-PKcs激酶活性在NHEJ过程中的作用,2015年查珊课题组在小鼠中表达了失活的DNA-PKcs(3922A,kinase-dead, KD)。

他们的研究显示,一旦结合到断裂DNA末端,DNA-PKcs的激酶通过调节DNA-PKcs本身的构象,来控制NHEJ的发生。没有活性的DNA-PKcs在DNA末端防止修复。

在这篇最新论文中,查珊课题组发现酶失活的DNA-PKcs和磷酸化稳点突变(T2609A,不能被磷酸化)的DNA-PKcs会结合在双链RNA上,干扰核糖体RNA加工和蛋白质转录,在小鼠中造成严重贫血。

去除p53 之后,带有DNA-PK变异的小鼠发生髓性白血病类似的症状。

在和麻省理工学院的Eliezer Calo的合作中,他们分离出与DNA-PK结合的U3核仁小分子RNA(U3 snoRNA),鉴定了能与KU-DNA-PKcs结合的双链RNA。

综上所述,该文发现DNA修复蛋白DNA-PK在RNA上的重要功能,对于搭建RNA-DNA修复调控、再生障碍性贫血和髓性白血病都有重要意义。

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